리나클로타이드(Linaclotide)는 14개의 아미노산으로 구성된 고리형 펩타이드이며, 그 중 3개는 이황화 결합을 형성하는 시스테인입니다.리나클로타이드는 구아닐레이트 시클라제 C(GC-C) 수용체의 천연 리간드인 내인성 펩타이드 구아닐린 및 유로구아닐린과 구조적으로 관련되어 있습니다.GC-C 수용체는 장 상피 세포의 관강 표면에 발현되며, 여기서 체액 분비와 장 운동성을 조절합니다.리나클로타이드(Linaclotide)는 높은 친화성과 특이성으로 GC-C 수용체에 결합하고, 고리형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 세포 내 수준을 증가시켜 이를 활성화시킵니다.cGMP는 염화물 및 중탄산염 분비, 평활근 이완 및 통증 조절과 같은 다양한 세포 반응을 중재하는 2차 전달자입니다.리나클로타이드는 위장관에서 국소적으로 작용하며 혈액뇌관문을 침투하지 않거나 중추신경계에 영향을 미치지 않습니다.Linaclotide는 또한 Linaclotide와 유사한 약리학적 특성을 갖는 활성 대사산물인 MM-419447을 생성합니다.리나클로타이드와 그 대사산물은 모두 장내 효소에 의한 단백질 분해에 저항성이 있으며 주로 대변에서 변화 없이 제거됩니다(MacDonald et al., Drugs, 2017).
리나클로타이드는 GC-C 수용체를 활성화함으로써 장 내강으로의 체액 분비를 증가시켜 대변을 부드럽게 하고 배변을 촉진합니다.Linaclotide는 또한 과민성 대장 증후군(IBS) 및 기타 위장 장애와 관련된 내장 과민증 및 염증을 감소시킵니다.리나클로타이드(Linaclotide)는 장에서 뇌로 통증 신호를 전달하는 감각 뉴런인 장 신경계와 결장 통각수용기의 활동을 조절합니다.리나클로타이드는 물질 P, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 등 통증 관련 유전자의 발현을 감소시키고, 진통을 매개하는 오피오이드 수용체의 발현을 증가시킵니다.리나클로타이드는 또한 인터루킨-1 베타(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)와 같은 염증성 사이토카인의 방출을 감소시키고 인터루킨-10(IL-1β)과 같은 항염증성 사이토카인의 방출을 증가시킵니다. -10) 및 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β).리나클로타이드의 이러한 효과는 IBS 또는 만성 변비 환자의 변비 및 복통 증상을 개선합니다(Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).
리나클로타이드(Linaclotide)는 CC 또는 IBS-C 환자를 대상으로 한 여러 임상 시험에서 효과적이고 내약성이 우수한 것으로 나타났습니다.이 시험에서 리나클로타이드는 배변 빈도, 일관성 및 완전성과 같은 배변 습관을 개선했습니다.복통 및 불편감 감소;삶의 질과 환자 만족도가 향상됩니다.Linaclotide는 또한 설사가 가장 흔한 부작용으로 유리한 안전성 프로필을 보여주었습니다.설사 발생률은 용량 의존적이었고 일반적으로 경증에서 중등도의 심각도를 보였습니다.기타 이상반응은 일반적으로 위약과 유사하거나 빈도가 낮았습니다.리나클로타이드 치료로 인한 심각한 부작용이나 사망은 없었습니다(Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).
리나클로타이드(Linaclotide)는 기존 치료법에 잘 반응하지 않는 CC 및 IBS-C 환자를 위한 새롭고 효과적인 약물입니다.이는 장 기능과 감각을 조절하는 내인성 펩타이드의 작용을 모방하여 작동합니다.리나클로타이드는 배변 습관을 개선하고, 복통을 감소시키며, 이들 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.
그림 1. 12주 동안 복통/복부 불편함 및 IBS 완화 정도 주간 반응자., 위약;, 리나클로타이드 290μg.
(Yang, Y., Fang, J., Guo, X., Dai, N., Shen, X., Yang, Y., Sun, J., Bhandari, BR, Reasner, DS, Cronin, JA, Currie, MG, Johnston, JM, Zeng, P., Montreewasuwat, N., Chen, GZ 및 Lim, S. (2018) 변비가 있는 과민성 대장 증후군의 Linaclotide: 중국 및 기타 지역의 3상 무작위 시험 위장병학 저널 및 Hepatology, 33: 980–989. doi: 10.1111/jgh.14086.)
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