카그릴린타이드(Cagrilintide)는 혈당 수치와 식욕을 조절하는 췌장에서 분비되는 호르몬인 아밀린의 작용을 모방한 합성 펩타이드입니다.38개의 아미노산으로 구성되어 있으며 이황화 결합을 포함하고 있습니다.Cagrilintide는 뇌, 췌장 및 뼈와 같은 다양한 조직에서 발현되는 G 단백질 결합 수용체인 아밀린 수용체(AMYR)와 칼시토닌 수용체(CTR)에 결합합니다.이러한 수용체를 활성화함으로써 cagrilintide는 음식 섭취를 줄이고 혈당 수치를 낮추며 에너지 소비를 증가시킬 수 있습니다.Cagrilintide는 과도한 체지방과 당뇨병, 심혈관 질환 및 암의 위험 증가를 특징으로 하는 대사 장애인 비만에 대한 잠재적 치료법으로 연구되었습니다.Cagrilintide는 동물 연구와 임상 시험에서 유망한 결과를 보여주었으며, 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 비만 환자의 상당한 체중 감소와 혈당 조절 개선을 입증했습니다.
그림 1. AMY3R에 결합된 카그릴린타이드(23)의 상동성 모델.(A) 23(파란색)의 N 말단 부분은 AMY3R의 TM 도메인에 깊이 묻혀 있는 양친매성 α-나선으로 형성되는 반면, C 말단 부분은 AMY3R의 세포외 부분과 결합하는 확장된 형태를 채택할 것으로 예측됩니다. 수용체.(29,30) 23의 N 말단에 부착된 지방산, 프롤린 잔기(세동을 최소화함) 및 C 말단 아미드(수용체 결합에 필수)는 막대 모양으로 강조 표시되어 있습니다.AMY3R은 RAMP3(수용체 활성 변형 단백질 3, 주황색)에 결합된 CTR(회색)에 의해 형성됩니다.구조 모델은 CGRP(칼시토닌 수용체 유사 수용체, pdb 코드 6E3Y)의 복합 구조 및 23 백본(pdb 코드 7BG0)의 아포 결정 구조와 같은 템플릿 구조를 사용하여 생성되었습니다.(B) N 말단 이황화 결합, 잔기 14와 17 사이의 내부 염 다리, "류신 지퍼 모티프" 및 잔기 4와 11 사이의 내부 수소 결합을 강조하는 23 확대. (Kruse T, Hansen에서 채택) JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide 개발, a Long -Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide의 생물학적 응용 중 일부는 다음과 같습니다.
Cagrilintide는 식욕과 에너지 균형을 조절하는 뇌 영역인 시상하부에서 뉴런의 활동을 조절할 수 있습니다(Lutz et al., 2015, Front Endocrinol(Lausanne)).Cagrilintide는 배고픔을 자극하는 식욕부진 뉴런의 발화를 억제하고 배고픔을 억제하는 식욕부진 뉴런을 활성화할 수 있습니다.예를 들어, 카그릴린티드는 두 가지 강력한 식욕억제 펩타이드인 신경펩타이드 Y(NPY)와 아구티 관련 펩타이드(AgRP)의 발현을 감소시키고, 프로피오멜라노코르틴(POMC)과 코카인 및 암페타민 조절 전사체(CART)의 발현을 증가시킬 수 있습니다. 시상하부의 아치형 핵에 있는 식욕부진 유발 펩타이드(Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide는 또한 신체의 에너지 상태를 알려주는 호르몬인 렙틴의 포만감 효과를 향상시킬 수 있습니다.렙틴은 지방 조직에서 분비되며 시상하부 뉴런의 렙틴 수용체와 결합하여 식욕부진 뉴런을 억제하고 식욕부진 뉴런을 활성화합니다.Cagrilintide는 렙틴 수용체의 민감도를 증가시키고 유전자 발현에 대한 렙틴의 효과를 중재하는 전사 인자인 신호 변환기 및 전사 3(STAT3) 활성화 인자의 렙틴 유도 활성화를 강화할 수 있습니다(Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .이러한 효과는 음식 섭취를 줄이고 에너지 소비를 증가시켜 체중 감소로 이어질 수 있습니다.
그림 2. Cagrilintide 23 피하 투여 후 쥐의 음식 섭취량. (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. 지속성 아밀린 유사체인 Cagrilintide 개발. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide는 혈당 수치를 조절하는 두 가지 호르몬인 인슐린과 글루카곤의 분비를 조절할 수 있습니다.Cagrilintide는 췌장의 알파 세포에서 글루카곤 분비를 억제하여 간에서 과도한 포도당 생성을 방지할 수 있습니다.글루카곤은 간에서 글리코겐 분해와 포도당 합성을 자극하여 혈당 수치를 높이는 호르몬입니다.Cagrilintide는 알파 세포의 아밀린 수용체와 칼시토닌 수용체에 결합하여 글루카곤 분비를 억제할 수 있으며, 이는 순환 아데노신 일인산(cAMP) 수준과 칼슘 유입을 감소시키는 억제 G 단백질과 결합됩니다.Cagrilintide는 또한 췌장의 베타 세포에서 인슐린 분비를 강화하여 근육과 지방 조직의 포도당 흡수를 향상시킬 수 있습니다.인슐린은 간과 근육에서 포도당을 글리코겐으로 저장하고 지방 조직에서 포도당을 지방산으로 전환시켜 혈당 수치를 낮추는 것을 촉진하는 호르몬입니다.Cagrilintide는 cAMP 수준과 칼슘 유입을 증가시키는 자극성 G 단백질과 결합된 베타 세포의 아밀린 수용체 및 칼시토닌 수용체에 결합하여 인슐린 분비를 향상시킬 수 있습니다.이러한 효과는 혈당 수치를 낮추고 인슐린 민감성을 향상시켜 제2형 당뇨병을 예방하거나 치료할 수 있습니다(Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide는 또한 뼈 형성과 흡수에 관여하는 두 가지 유형의 세포인 조골세포와 파골세포의 기능에 영향을 줄 수 있습니다.조골세포는 새로운 뼈 기질을 생성하는 역할을 하고, 파골세포는 오래된 뼈 기질을 분해하는 역할을 합니다.조골세포와 파골세포 사이의 균형이 뼈의 질량과 강도를 결정합니다.Cagrilintide는 조골세포의 분화와 활동을 자극하여 뼈 형성을 증가시킬 수 있습니다.Cagrilintide는 조골세포의 아밀린 수용체와 칼시토닌 수용체에 결합할 수 있으며, 이는 조골세포 증식, 생존 및 기질 합성을 촉진하는 세포내 신호전달 경로를 활성화합니다(Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide는 또한 조골세포 성숙 및 기능의 지표인 오스테오칼신의 발현을 증가시킬 수 있습니다(Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide는 또한 파골세포의 분화와 활동을 억제하여 뼈 흡수를 감소시킬 수 있습니다.Cagrilintide는 파골세포 전구체의 아밀린 수용체 및 칼시토닌 수용체에 결합하여 성숙한 파골세포로의 융합을 억제할 수 있습니다(Cornish et al., 2015).Cagrilintide는 또한 파골세포 활성 및 뼈 재흡수의 지표인 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase(TRAP)의 발현을 감소시킬 수 있습니다(Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).이러한 효과는 골밀도를 개선하고 골량 감소 및 골절 위험 증가를 특징으로 하는 골다공증을 예방 또는 치료할 수 있습니다(Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
